第二节  成人迟发性自身免疫性糖尿病

一、概述

成人迟发性自身免疫性糖尿病又称LADA（latent autoimmune diabetes mellitus in adults），是一类具有遗传易感基因，胰岛自身抗体阳性，早期临床表现类似2型糖尿病，初诊后6个月内无需依赖胰岛素治疗的疾病。1997年WHO对糖尿病进行分型时，将LADA归属于自身免疫性缓慢进展型1型糖尿病。LADA 患病率在类似2 型糖尿病人群中约占10%，两倍于经典1 型糖尿病。目前认为，LADA是在遗传易感的基础上由环境因素触发引起的胰岛β细胞功能进行性受损所致。

       二、诊断思路

       （一）临床特点

       1. 起病年龄  诊断LADA 的最小年龄界限从15 岁至45岁不等，多数学者采用30 岁。年轻者LADA患病比例较高；而且儿童亦可发生缓慢进展的自身免疫性糖尿病，被称为年轻人隐匿性自身免疫糖尿病（latent autoimmune diabetes in the young，LADY）。

       2. 自身免疫标志  胰岛自身抗体阳性对识别2型糖尿病中的LADA病人起到决定性作用，谷氨酸脱羧酶抗体（GADAb）、胰岛细胞抗体（ICA）、蛋白酪氨酸磷酸酶抗体（ IA-2A）和胰岛素自身抗体（IAA）是目前临床上用于诊断自身免疫性糖尿病的最常用的免疫学指标，其中，GADAb具有出现早，持续时间长的特点，是诊断LADA 最敏感的指标。此外，非胰岛自身抗体如甲状腺、胃壁细胞抗体等亦可在LADA患者中检出，但无特异性。

       3. 病程  LADA在临床上分为两个阶段：1）非胰岛素依赖期:临床表现类似T2DM，发病6个月内无酮症，血糖短期内可用饮食和(或)口服降糖药控制。2）胰岛素依赖期:自起病后半年至数年后，出现胰岛β细胞功能进行性损害，口服降糖药继发失效，最终依赖胰岛素治疗。LADA从初诊到发展为胰岛素依赖的时间不一，平均为3年~5年。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）显示，< 45岁组LADA仅2年就有50%的患者需要胰岛素治疗，5年后该比例升至100%，而T2DM组6年后仅14%的患者转为胰岛素治疗。

       4. 体重指数  既往多认为，LADA患者较T2DM患者消瘦，而与青少年TIDM患者类似；且国内学者一度将BMI<25 kg/m²和<21kg/m²视为LADA的诊断标准之一，但现在认为肥胖并非排除LADA的依据。2004年欧洲和北美的大规模调查研究亦发现，LADA患者的平均BMI在超重甚至肥胖之列（BMI > 25kg/m²），与T2DM患者无显著性差异。推测可能系生活方式的改变而使肥胖者增多所致。

       5. 胰岛β细胞功能  LADA患者胰岛β细胞功能随病程呈缓慢进行性减退，且具有明显的异质性，大多呈平缓下降，少数长期维持一定分泌水平，部分可在某阶段迅速衰竭。国内周智广教授随访LADA患者6年的资料显示，空腹C肽下降50%以上者于随访第1.5年为25%，第6年达93.8%，而T2DM组无此变化。LADA患者空腹C肽平均每年下降15.8%（4.0%~91.0%），其胰岛功能衰减速度为T2DM[5.2%（3.5%~35.5%）]的3倍。LADA患者在随访中8/11例发生胰岛β细胞功能衰竭，平均历时4.4年（2.0年~6.8年）。

       6. 遗传易感基因  LADA患者具有较高的易感基因频率，如HLA-DR3/DR4, BW54, DQB1 *0201/0302、DRBI * 03-DQA1‘0501-DQB1‘0201等。LADA的HLA表型与经典TlDM并不完全相同，且具有种族特异性，在正常人群亦有一定分布。IDDM高危基因HLA-DQB 1 * 0201/0302的频率在携带高滴度GADA的经典Tl DM患者中最高，在(ADA阳A的LADA中次之，T2DM中最低，提示该基因频率与GADA滴度呈正相关;而保护型基因一DQB1 * 0602(3)的频率在3组中的分布恰与易感基因相反，提示LADA易感性和保护性基因与经典TI DM的差异与缓慢进展的胰岛自身免疫破坏有关。除HLA外，尚有胰岛素基因的数目可变的串联重复序列（VNTR）位点、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原－4（CTLA-4）基因外显子1G等位基因和主要组织相容性复合物工类链相关的A基因（MICA） 5等位基因多态性与LADA存在关联。总的来说，由于目前对LADA易感基因的研究多局限于IDDM相关基因，且与正常人部分重叠，故不能作为LADA诊断的独立指标，仅起辅助作用。

       7. 并发症  从理论上讲，LADA 可发生与糖尿病相关的各种急、慢性并发症，但目前对其研究有限。LADA 发生酮症或酮症酸中毒的比例高于2 型糖尿病而低于经典1型糖尿病，这可能与LADA 的胰岛素缺乏程度及自然病程有关。LADA 的微血管并发症（视网膜、肾和神经病变）患病率与2 型糖尿病相似，但其视网膜病变患病率似低于相同病程的经典1 型糖尿病，这可能与LADA 和2 型糖尿病的糖代谢障碍相似，且二者比经典1 型糖尿病的发病年龄晚或胰岛β细胞功能较好有关。LADA 的大血管并发症患病率亦与2 型糖尿病相似，但高于类似病程的经典1 型糖尿病，这可能与后者发病年轻使年龄成为重要的混杂因素有关。Isomaa 等观察到LADA 的高血压和血脂紊乱少于2型糖尿病，但国内学者的研究发现，较长病程的LADA 患者的代谢综合征和肥胖的患病率与2 型糖尿病相近。LADA 作为一种自身免疫性疾病，较易合并与经典1 型糖尿病关联的其他自身免疫病，包括自身免疫甲状腺病，乳糜泻（celiac disease）及Addison 病等。其中，合并甲状腺自身抗体阳性［ 甲状腺过氧化物酶抗体（TPO-Ab）16. 7%，甲状腺球蛋白抗体（TgAb）6.7%，任一抗体阳性占18.9%］和亚临床甲状腺功能异常（亚临床甲减或甲亢，27.4%）最常见；GAD-Ab高滴度（指数> 0.5）的LADA 患者50. 0%甲状腺自身抗体阳性，而甲状腺自身抗体阳性的LADA 患者47. 1% 有亚临床甲状腺功能异常。上述组合提示LADA 可作为自身免疫多内分泌腺病综合征（APS）的一个重要组成成分，且常以APS-Ⅲ型存在；这可能与其携带HLA-DR3-DQ2 或HLA-DR4-DQ8 等高危易感基因型有关。

（二）特殊检查

       1. 组织病理  经典1型糖尿病患者存在自身免疫性胰岛炎，表现为胰岛内及其周围淋巴细胞和单核细胞浸润。有学者对1例有残存胰岛功能且GADAb阳性的老年女性患者进行了胰腺活检，发现该患者有T细胞为主的胰岛炎。这无疑是LADA属于1型糖尿病的有力证据，对于LADA的分型归属有重要意义。

       2. 免疫反应  早在1992年，Zavala等报道LADA患者的外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）可抑制大鼠胰岛细胞分泌胰岛素，这说明LADA体内存在细胞介导的自身免疫反应。但其对胰岛自身抗原的免疫反应较经典1型糖尿病患者的为弱，而且LADA患者的PBMC对多种胰岛蛋白的反应较1型糖尿病更具有异质性。国内周智广观察到LADA患者PBMC细胞增殖反应与胰岛功能相关。并认为如能常规检测患者的PBMC增殖反应，或许可作为LADA早期诊断的指标。因为异常的细胞免疫反应可能先于自身抗体的出现且可提示正在进行的免疫破坏进程，有利于指导治疗。

（三）诊断标准

目前，LADA尚无统一的诊断标准。2005年，国际糖尿病免疫学会(IDS)建议LADA的诊断标准定为:(1)>30岁起病。(2)至少一种胰岛自身抗体阳性(GADAb ICAs、IA-2A和IAA)。(3)诊断糖尿病后至少6个月不需要胰岛素治疗。国内潘孝仁于1997年首先提出的LADA诊断要点：(1)20~45岁发病，BMI≤25 kg/m²，空腹血糖≥16.5mmol/L. (2)空腹血C肽0.4≤nmol/L，早晨空腹100g馒头餐后1h或2hC肽≤0.8 nmol/L. (3) GADAb阳性。(4) HLA-DQP1链第57位点为非天门冬氨酸纯合子(易感基因)。其中(1)是诊断基本点，加上(2)、(3)、(4)任何一点就可考虑诊断LADA。1998年，周智广提出LADA早期诊断依据为:(1)发病年龄>15岁，发病6个月内无酮症发生。(2)发病时非肥胖。(3)伴甲状腺或胃壁细胞等器官特异性自身抗体。(4)具有TlDM易感基因。(5)胰岛自身抗体（GADAb、ICA、IAA等）阳性。(6)排除线粒体基因突变糖尿病及青少年发病型成人糖尿病(MODY)。具备第(1)点加上(2)、(3)、(4)点中任何一点则疑诊，具备(1)、(5)、(6)3点可确诊，2001年池莲祥等提出的诊断标准为:(1)胰岛细胞自身抗体(ICA, IAA, GADA, IA-2A)一种或以上阳性。(2)胰升糖素刺激后血清C肽< 0. 6 nmol/L.(3)体型消瘦，BMI < 21 kg/m²，6个月内非胰岛素治疗无酮症倾向。(4)伴甲状腺或胃壁细胞等自身抗体。(5)20岁以上，多在35岁以上发病。(6)排除线粒体基因突变糖尿病及MODY。其中(1)、(2)项最为重要。具备(1)、(2)、(4)及(6)4项可诊断为LADA。如仅具备第(2)~(5)项的1项加其他项则可临床拟诊为LADA，可按LADA处理。

（四）LADA诊断流程（图1－2－2－1）

 

 

三、                              图1－2－2－1  LADA诊断流程

四、           治疗措施

LADA是以胰岛β细胞遭受缓慢免疫破坏为特点，因此其治疗方式应以预防和延缓β细胞功能衰竭为主，特别是在非胰岛素依赖期，应尽量保留残存的胰岛β细胞，可供选择的措施有：(1)胰岛β细胞休息疗法：主要选择胰岛素，多数学者主张每日或间断法小剂量胰岛素注射。Kohayashi等对LADA患者进行小剂量胰岛素治疗发现，4/5的患者ICA转阴伴C肽值不同程度的提高，证实胰岛素确实可以防止LADA患者的β细胞进一步损害。近年来，学术界主张对新诊断的2型糖尿病及早进行胰岛素强化治疗，其理由是，胰岛素治疗不仅可以快速解除糖毒性，使β细胞得到休息促进残存β细胞修复。因此，在无法明确是LADA还是T2DM时，均可以行胰岛素补充治疗。长期的胰岛素应用无明显副作用，偶有低血糖发生。然而，就LADA患者而言，还要考虑外源性注入的胰岛素是否会加速胰岛β细胞的自身免疫损伤过程，如诱导胰岛素自身抗体的产生。 (2)免疫抑制剂：欧阳玲莉等曾试用中药雷公藤多贰干预LADA患者，发现雷公藤多甙有调节细胞免疫和保护胰岛功能的趋势。(3)免疫调节：给予LADA患者分别于第1周和第4周皮下注射20pg GAD疫苗，在第24周时，LADA患者的β细胞功能发生明显改善，并且这种保护效应可持续达2年之久，但能否常规应用于临床尚需进一步研究。(4)双胍类药物：Beales等用二甲双胍干预NOD鼠发现，其对疾病进程和胰岛中淋巴细胞浸润均无影响，提示双胍类未影响β细胞破坏机制，但是，对于肥胖伴有明显胰岛素抵抗的LADA患者可考虑使用。(5)格列酮类药物：具有改善胰岛素抵抗、抗炎和免疫调节作用，尚可保存内源性胰岛素和促进胰岛素合成。Bealea等1at7用曲格列酮干预NOD鼠可阻止其糖尿病的发生，罗格列酮亦有类似效果。(6) 避免使用磺脉类药物：因其促胰岛素分泌作用，持续刺激胰岛自身抗原的释放，激活针对β细胞的免疫反应而可能加速β细胞破坏。Kobayaehi等的小样本研究发现，与胰岛素治疗组相比较，磺脉类药物处理组LADA患者的胰岛β细胞功能的衰减更快。因此，对临床确诊为LADA的患者应避免使用磺脉类药物。LADA患者较长的“治疗窗口”时间为免疫干预试验提供了机会。在临床实践中，目前已达成共识的是早期诊断并在确诊后应尽早使用胰岛素治疗，旨在保护LADA患者的胰岛β细胞功能，改善其预后。

四、预后评价

LADA 患者非胰岛素依赖的时间长短取决于糖尿病自然病程、相对于自然病程的诊断时间以及医师采用胰岛素治疗的态度等因素的影响。

五、最新进展和展望

目前临床上用于LADA诊断的抗体特异性、敏感性不一，各实验室间的一致性不高。积极探索评价其他胰岛自身抗体，如羧基肽酶H（CPH）、SOX13等抗体在诊断LADA 中的价值，了解不同自身抗体在不同人群中的频率谱，有助于LADA 筛查策略的制定。值得注意的是，在判断LADA 新的免疫标志时，应注意其能否预测胰岛β细胞功能。另外，LADA 的免疫反应与临床进程是否存在相应的遗传学基础？要回答这一问题，还需要开展人群尤其是中国人群的大样本研究。

 

参考文献

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