主 要 内 容 1 细胞产品与生物安全 2 生物学安全性 治疗性细胞产品的关键质量要求 3 生物安全问题的解决方案 质量体系:(质量)保障体系 评价体系 生物技术产品 产品类型 -(传统)生物技术产品:血清/疫苗/重组蛋白--单抗 - 先进治疗产品:细胞;组织/器官(组织工程产品) ·细胞:免疫细胞、原代体细胞、干细胞 来源不同 - 宿主-表达产物:蛋白、疫苗 ·原核vs真核;不同层面:细胞、组织、器官、个体 - 供着:细胞/组织/器官-经历体外扩增或构建过程 ·生物技术产品 vs 先进治疗产品/再生医学产品 制备技术 -制备工艺:获得、纯化、扩增、处理、冻存、复苏、构建 生物技术产品安全问题 来源 宿主(和供者)携带 制备过程引入 类别 - 狭义生物安全(质量问题): · 微生物 生物学 - 广义安全 vs 狭义安全: · 效应对象:全部人群 vs 使用人群;间接 vs 直接 内容 - 复杂(社会)vs 单纯(生物学) - 所有问题 vs 质量问题 - 现实安全 vs 潜在安群: · 已知 vs 未知;短期 vs 长期 细胞产品类型 - 免疫细胞、原代体细胞、干细胞--多样化的生物学安全问题 生物安全问题 - 生物安全的来源 · 供者:微生物学 & 遗传学(表观遗传学) · 制备工艺:制备工艺的质量及稳定性;血清、血清替代物、特定因子--重点:生物安全性 - 狭义安全问题:质量问题 · 效应对象:使用者个人 · 内容:微生物学&生物学 -未来研发重点--生物学安全性-个体性及特殊制备工艺 - 现实安全 vs 潜在安全 · 未来重点-潜在性、遗传学-新的生物学安全性考虑 细胞产品生物安全性由质量属性决定 关键质量属性包含-内在(个体)安全性 外在(制备过程引入)安全性,其核心是风险分析(生物安全分析) 包含(一)安全性 (二)有效性两个核心内容,是临床应用的监管要求。 具体又包括1、基本生物学;2、微生物学安全性;3、生物学安全性;4、生物学有效性四个方面。是临床前研究总体质量属性的核心内容。 微生物学安全性 传统的生物安全观念 微生物学安全性 关键质量属性,直接生物安全问题。 - 细菌、真菌 · 分支杆菌 - 支原体、衣原体 - 病毒 ·种属特异病毒 --人源 & 动物源 · 逆转录病毒 --内外源逆转录病毒 · 未确定治病因子(非特异病毒) - 微生物代谢产物 · 内毒素等 生物学安全性 静态及动态的生物安全 生物学安全性 关键质量属性;静态(或直接)生物安全;不断演变及动态转化的生物安全。 - 静态(直接)的生物安全:异常免疫反应;致瘤/成瘤/促瘤性;异常分化;异位迁移/停留。 - 不断演变和动态转化的生物安全:炎症反应;肿瘤;组织纤维化、特定症状加重。 细胞产品的质量属性 质量属性--质量评价(体内及体外试验) (一)基本细胞生物学属性 a、鉴别:表面标志;遗传;生化;功能; b、活性生长/周期/增长等 c、纯度:细胞交叉污染;分化与未分化细胞; (二)微生物安全性 a、细菌/真菌 b、支原体 c、病毒 d、内毒素等 (三)生物学安全性: a、异常免疫反应 b、致瘤/成瘤/促瘤性 c、异常(异位)分化 d、异位停留 (四)生物学有效性 a、诱导分化 b、免疫调节 c、组织再生 细胞产品生物安全保障体系:质量(控制)体系 质量(控制)体系--风险因素分析 (一)质量保障体系(质量保障) - GXPs:GMP/GTP/GCCP(QA) (二)质量评价体系(质量评价) - 评价管理体系--标准、标准物质、评价规范 - 质量评价技术体系技术--各质量属性评价 关键:质量保障体系无法解决生物安全问题! ‘临床级’产品:完整质量体系的产物 管理办法-监管模式 强调综合性生物安全 - 《干细胞临床研究管理办法(试行)》 · 《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则(试行)》 · 2012年初开始起草,2015年8月试行 · “临床研究” “备案” 模式 - 《细胞制品研究与评价技术指导原则(试行)》 · 2016年12月17日-征求意见稿 · 2017年12月26日-试行 · “临床试验” “注册” 模式 两种研究/管理模式-“类双轨制”管理模式:均强调综合生物安全性 质量评价规范 生物安全问题的重要保障 干细胞制剂的质量控制 (一)干细胞的采集、分离及干细胞(系)的建立 (二)干细胞制剂的制备 (三)干细胞制剂的检验-质量检验,质检放行,复合检验 (四)干细胞制剂的质量研究 干细胞制剂的临床前研究 (一)安全性评价 (二)有效性评价 质量检验 综合全面的质量评价规范 涵盖所有关键质量属性 - 静态生物安全:微生物学安全性 生物学安全性 - 静态生物安全 动态生物安全: · 基本生物学属性 生物学有效性 以终产品为形式,使用确证性评价技术 判断工艺的质量及稳定性 ·生产工艺与生物安全的关系 满足‘临床研究模式’的生物安全要求 以 ‘质量检验’ 和相应的 ‘复核检验’ 为主要形式 服务于‘临床试验模式’ 构成临床前研究/临床注册申报/ 药品审评审批中CMC信息和相关标准的重要组成部分。 ‘质量检验’ 基本考虑/注意事项 最低批次的要求 ≥ 3,判断工艺和产品质量的稳定性。也是‘符合检验’的需要 批次的定义 同一供体、同一组织来源、同一时间、使用同一工艺采集和分离或建立的干细胞。 混合细胞(不同供体/组织)的使用 必须提供所有独立来源的细胞,在细胞质量、免疫原性和生物学活性等方面均一性资料,以尽可能避免混合细胞制剂可能具有的危险因素。 工艺变更(制备工艺、场地或规模等) 发生变化时,需重新对多批次干细胞制剂进行质量检验。 诱导分化的细胞(针对ESC和iPSC) 须对未分化细胞和终末分化细胞分别进行必要的检验。 ‘质量检验’ 安全性质量评价内容 (直接)生物安全质量评价 微生物安全性 微生物安全性: (一)无菌 - 细菌及真菌 (二)支原体 - 培养法 - 细胞感染发-DNA染色 (三)非特异因子检测 - 形态学 - 指示细胞法-至少三种细胞 - 动物接种发:乳鼠、成年小鼠、豚鼠、家兔 (四)人源特异致病病毒 - HIV/HBV/HCMV/EBV/HPV/HHV/B19 - 逆转录病毒-PCR法、感染法 (五)动物源性病毒 - 牛源病毒- 五种牛源病毒 - 猪源病毒- 三种猪源病毒 (六)微生物代谢产物 - 内毒素 (直接)生物安全质量评价 生物学安全性(间充质干) 生物学安全性: (一)异常免疫反应 - 淋巴细胞增殖试验 (二)致瘤性 - 裸鼠皮下接种 - 软琼脂克隆形成 (三)促瘤性 - 适合的体内模型 (四)残留物检测 - 内毒素 - 牛血清白蛋白残留 (间接)生物安全质量评价 基本生物学属性(间充质干) 基本生物学属性 (一)细胞鉴定 1、形态学 2、遗传多态性:STR 3、细胞标志分子:流式细胞分析 4、种属间细胞交叉污染(基于细胞色素b) 5、染色体核型分析 (二)综合性的细胞活性检测 1、基础细胞活性 2、生长曲线(细胞倍增时间) 3、细胞周期 4、端粒酶活性 (间接)生物安全质量评价 生物学有效性(间充质干) 生物学有效性: (一)免疫调控功能 1、淋巴细胞增殖抑制 2、免疫调控活性因子: ID01/PGE2 3、淋巴细胞亚群分析: Th1/Th17/Treg 4、抑制促炎因子的释放:TNF-α 5、巨噬细胞极化 (二)细胞诱导分化 1、骨细胞诱导分化 2、软骨细胞诱导分化 3、脂肪细胞诱导分化 注:需综合考虑生物学有效性缺失对生物安全的影响!! 细胞产品生物安全前瞻性考虑 质量控制研究 质量属性研究 重点为生物学安全性研究 - 新质量属性的确证、质量标准研究 标准物质研究 - 标准评价方法 - 标准细胞株 评价规范研究 - 质量检验、放行检验、 复核检验、 注册检验 标准化评估体系建设 - 针对不同类型、不同研发阶段、不同监管需求的细胞产品 总结 01 生物安全问题是细胞治疗领域的重大而复杂的理论及实践问题 02 具有动态转化的综合质量问题是细胞产品现阶段及未来(狭义)生物安全问题的核心 03 目前已初步在国家监管体系中建立起了以标准化质量评价体系为主的质量保障体系,用于应对静态及动态的生物安全问题 04 现有的标准化评价体系能基本满足现阶段‘干细胞临床研究’的需求,未来还将更多地服务于‘细胞产品的临床试验’。 05 解决细胞产品生物学安全问题的关键:加强细胞产品的质量控制研究。 内容来源 中检院 袁宝珠、纳涛博士在2018 年11月23日重庆首届药品生物安全论坛上分享的内容 (仅供交流学习,如有侵权请联系删除) |
细胞产品的生物安全问题(中检院分享整理)
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